Главная героиня Алиса продолжает свой поиск оставшихся выживших после глобальной эпидемии зомби и корпорации Umbrella, ответственной за это бедствие. Она отправляется в Лос-Анджелес, надеясь найти там небольшую группу людей, которые, как слышалось, обладают уникальной способностью остаться в человеческом обличии несмотря на инфицирование вирусом T. Но по прибытии она обнаруживает город опустошенным и заселенным лишь бесформенными мутантами.

Алиса встречает старого друга Криса Редфилда и его сестру Клэр, которая утверждает, что они нашли безопасное убежище. Вместе они отправляются в знаменитую тюрьму Umbrella, где Клэр думает, что ее друзья могут находиться. Там они находят большое количество выживших людей, пытающихся защитить свое убежище от нападения зомби.

Пока герои находятся в тюрьме, Алиса узнает, что в противостоянии с Umbrella нельзя быть уверенным в том, кто на стороне человечества и кто - за корпорацию. Она также обретает новые сильные способности благодаря генной мутации, вызванной инфицированием вирусом.

Когда убежище все же нападают зомби и мутанты, Алиса и ее друзья вынуждены сразиться за выживание и попытаются найти путь к безопасности. Они разрабатывают план для покидания тюрьмы и отправляются на поиски нового приюта.